Méthotrexate

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Le méthotrexate (abréviation : MTX ; anciennement : améthoptérine) est un agent de la classe des antimétabolites, utilisé dans le traitement de certains cancers et dans les maladies auto-immunes. Il inhibe la dihydrofolate réductase, une enzyme capitale dans le métabolisme de l'acide folique.
Méthotrexate

Le méthotrexate (abréviation : MTX ; anciennement : améthoptérine) est un agent de la classe des antimétabolites, utilisé dans le traitement de certains cancers et dans les maladies auto-immunes. Il inhibe la dihydrofolate réductase, une enzyme capitale dans le métabolisme de l'acide folique.

Indications

- Cytostatique employé auparavant en polychimiothérapie dans le traitement de nombreux cancers, il est encore utilisé en première ligne dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë et d'autres néoplasies, ainsi qu'en prophylaxie dans les tumeurs cérébrales.
- Il a été récemment utilisé et enregistré dans le traitement de maladies auto-immunes, dont le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, la pseudo polyarthrite rhizomélique (PPR) et la maladie de Crohn. Dans le cas de l'arthrite rhumatoïde, l'usage concomitant avec l'infliximab ou l'étanercept diminue fortement la symptomatologie. (Klareskog, et al., 2004)
- Le méthotrexate est utilisé dans le traitement des maladies molaires, et des tumeurs trophoblastiques, en particulier les choriocarcinomes. Il est également parfois utilisé, bien que non enregistré pour cette indication, pour interrompre les grossesses précoces ou ectopiques. Il s'administre oralement, en injection intramusculaire, intraveineuse ou intrathécale, à fréquence hebdomadaire plutôt que quotidienne, ce qui en diminue certains effets secondaires. on peut aussi l'injecter en sous cutanee

Effets secondaires

Les doses élevées de méthotrexate utilisées en chimiothérapie anti-cancéreuse peuvent induire des effets toxiques sur les cellules à prolifération rapide, telles que les cellules de la moelle osseuse et celles de la muqueuse digestive
- Toxicité hématopoïétique
-Anémie
-Neutropénie
-Thrombopénie, avec risque accru d'ecchymoses
- Toxicité digestive
-Mucite
-Nausée
-Il existe également un risque accru de fibrose pulmonaire, et des cas plus rares d'hépatite.
-Enfin, à ne pas méconnaître, les surdosages en méthotrexate, qui ont été décrits en France, en Allemagne, aux États-Unis, en Grande-Bretagne, au Japon. Ils sont dus à des erreurs, dont la plus fréquente est la prise journalière de méthotrexate, au lieu de sa prise hebdomadaire, lorsque celle-ci se fait par voie orale. Les principaux signes de surdosage sont la fièvre, la toux sèche, l'essouflement, éventuellement suivis de pneumopathies ; les ulcérations des muqueuses ; des lésions cutanées ; thrombopénies et pancytopénies. La prescription, la délivrance, l'observance et le conditionnement du traitement doivent être rigoureusement controlées pour prévenir ces surdosages qui aboutissent au décès s'ils ne sont pas détectés suffisamment tôtRevue Prescrire n°283, mai2007, Méthotrexate par voie orale : prévenir les surdoses par erreur. La toxicité sur les cellules à prolifération rapide est souvent empêchée par "sauvetage" (administration d'acide folinique, à ne pas confondre avec l'acide folique) ou lorsque la concentration sanguine en méthotrexate est supérieure à 0.1 µmol/l. Le méthotrexate est hautement tératogène (anomalies de fermeture du tube neural) et interdit au cours de la grossesse ou de l'allaitement. Il est également déconseillé d'avoir des rapports sexuels avec un homme prenant du méthotrexate sans contraception efficace. Après l'arrêt de méthotrexate, il vaut mieux laisser passer un cycle ovulatoire complet chez la femme, ou trois mois chez l'homme.

Mécanisme

Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate réductase, une enzyme catalysant la conversion du dihydrofolate en tétrahydrofolate, la forme active du folate. Il s'agit donc d'une inhibition de la voie des folates dès sa première étape. L'acide N5-N10 méthylène tétrahydrofolique étant nécessaire à la synthèse de novo des purines et de la thymidine, le méthotrexate inhibe la synthèse de l'ADN. Ce faisant, il inhibe également, sous forme polyglutamylée, l'amidophosphoribosyl transférase, et augmente le taux intracellulaire de phosphoribosyl pyrophosphate (PRPP). L'acide 5-méthyl tétrahydrofolique sert de donneur de méthyle pour la régénération de méthionine à partir d'homocystéine, la méthionine étant adénosylée en S-adénosyl méthionine, donneur de méthyle pour l'ADN, les protéines, ... Le méthotrexate perturbe donc ces fonctions En bref, le méthotrexate est un cytostatique sélectif de la phase S de la réplication cellulaire, plus actif sur les cellules à prolifération rapide (comme les cellules malignes ou myéloïdes, inhibant donc leur croissance et leur prolifération. L'inhibition de l'amidophosphoribosyl transférase n'est pas propre au MTX : les dihydrofolates polyglutamylés exercent cet effet de manière physiologique. Ils stimulent ainsi la synthèse de novo des pyrimidines, ainsi que la voie de recapture des purines. Toutefois, cet effet diminue lorsque les cellules entrent en phase de réplication, puisque le taux intracellulaire de dihydrofolate tend à diminuer pour fournir le tétrahydrofolate nécessaire à la synthèse nucléotidique. En contraste, le méthotrexate exerce une inhibition persistante, même à faible dose, ce qui explique son effet anti-inflammatoire.

Références & notes

- PMID 15001324
- PMID 10432311 ==
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