Quinolone

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Les quinolones et fluoroquinolones"The Quinolones", Vincent T. Andriole; Editeur Butterworth-Heinemann, 3 édition (2006)."Quinolone Antimicrobial Agents", David C. Hooper, Ethan Rubinstein; Editeur ASM Press, 3 edition, (2003). forment une large classe d'antibiotiques de synthèse qui comprennent les dérivés de l'acide nalidixique découvert en 1962 et utilisé chez l'homme dès l'année suivante. Cette classe d'antibiotiques a fait l'objet de recherches tr
Quinolone

Les quinolones et fluoroquinolones"The Quinolones", Vincent T. Andriole; Editeur Butterworth-Heinemann, 3 édition (2006)."Quinolone Antimicrobial Agents", David C. Hooper, Ethan Rubinstein; Editeur ASM Press, 3 edition, (2003). forment une large classe d'antibiotiques de synthèse qui comprennent les dérivés de l'acide nalidixique découvert en 1962 et utilisé chez l'homme dès l'année suivante. Cette classe d'antibiotiques a fait l'objet de recherches très importantes aboutissant au dépôt de plus de 10000 brevets. L'ajout de l'atome de fluor dans les années 1970 a permis d'augmenter fortement la pénétration des molécules quinolones dans les cellules (jusqu'à 200 fois plus) : ce fut la naissance des fluoroquinolones, puissants antibiotiques capables de lutter contre une grande variété de germes chez l'homme et l'animal (y compris en pisciculture (Asie notamment), bien que cet antibitotique soit interdit pour cet usage dans de nombreux pays). L'apparition sur le marché dans les années 1980 de la norfloxacine, ofloxacine, ciprofloxacine, péfloxacine et loméfloxacine ont permis aux fluoroquinolones de devenir des antibiotiques de référence pour de nombreuses infections, comme les pyélonéphrites aiguës ou les prostatites.

Effets secondaires graves

Ces substances, largmenent utilisées par certains élevages (poissons chats asiatiques par exempleDes quinolones sont souvent trouvées dans les poissons-chats importés d'asie selon la FDA et le Catfish Institute of the U.S., cités par le Daily Advertiser, du 25 aout 2007) génèrent de nombreux effets secondaires, dont parfois de lourdes invalidités temporaires ou définitives. Des effets tendineux, allant jusqu'à la rupture de tendon(s) en divers endroits du corps ont été signalés dès 1983. Les années 1990 seront marquées par une crise de confiance exemplaire"Tendinopathies induites par les médicaments" Gilles Hayem, Rev Rhum 2002 ; 69 : 406-10. de la part des prescripteurs, en particulier en France. Les essais sur les animaux montrent de plus un potentiel cancérigène sur tous les mammifères et tératogène sur le rat"Quinolones et grossesse : des données animales inquiétantes et peu de données cliniques."; article de Michel Damase, revue Prescrire, août 1998; Volume 18, 186; ISSN 0247-7750; pages 530-534, d'atteintes cartilagineuses graves sur la plupart des mammifères immatures. En 1997, l'article de l'équipe des spécialistes Français Marcel-François Kahn et Gilles Hayem, "Tendons et fluoroquinolones: des problèmes non résolus""Tendons et fluoroquinolones: des problèmes non résolus." Kahn MF, Hayem G., Rev. Rhum., 1997, 64(7-9), 511-513. décrit les effets tendineux des fluoroquinolones. La péfloxacine, accusée depuis des années de provoquer de nombreuses tendinopathies, deviendra marginale.

Usage, et évolution des molécules

Près de la moitié des quinolones mises sur le marché se sont vues retirer ou restreindre leur licence d'utilisation, mais vers 1998, les ventes de fluoroquinolones augmentent et vont même exploser à partir de 2001, avec l'apparition de produits de nouvelle génération. Fin 2001, la psychose du bioterrorisme après les attentats du 11 septembre pousse nombre de gens à se protéger du bacillle du charbon à l'aide de produits à base de ciprofloxacine ou d'ofloxacine, multipliant les ventes quotidiennes de ces antibiotiques par 10. C'est ce que certains ont appelé l'heure de gloire des fluoroquinolones. En mars 2006, le Comité Economique des Produits de Santé estimera que les fluoroquinolones sont trop prescrites en France, et exigera des laboratoires fabricants que le temps de visite médicale qui leur est consacré soit réduit de 30% sur 3 ans. La recherche vise aujourd'hui de nouvelles générations de quinolones à spectre d'action encore élargi, mais avec moins d'effets secondaires. Le fluor étant une cause probable de leur toxicité, on cherche à créer des molécules proches, mais sans fluor (les défluoroquinolones) très différentes de la première génération de quinolones.

Mode d'action

Les quinolones ciblent l'ADN-gyrase et la topoisomérase IV, empêchant la réplication de l'ADN bactérien. Certains parlent de "trucage" de l'ADN.

Classification des Quinolones

1 génération

- acide nalidixique (Negram®, Negram Forte®)
- acide pipémidique (Pipram®, Pipram Forte®)
- acide oxolinique
- fluméquine
- cinoxacine

2 génération

- ciprofloxacine (Ciflox®, Cipro®)
- ofloxacine (Oflocet®, Monoflocet®, Tarivid®, Ocuflox®, Floxin®)
- norfloxacine (Noroxine®)
- loméfloxacine (Logiflox®, Décalogiflox®)
- péfloxacine (Péflacine®)
- énoxacine (Enoxor®, Penetrex®)

3 génération

- lévofloxacine Isomère de l'ofloxacine (Tavanic®, Levaquin®)
- sparfloxacine (Zagam®)
- grépafloxacine
- gatifloxacine

4 génération

- trovafloxacine (Trovan®)
- moxifloxacine (Izilox®)
- gémifloxacine (Factive®)
- sitafloxacine
- clinafloxacine

Résistances aux quinolones

On observe une augmentation de la résistance à certaines fluoroquinolones largement distribuées comme la ciprofloxacine. Plusieurs hypothèses sont avancées : - Comme ce fut le cas pour d'autres classes d'antibiotiques par le passé, l'important volume de prescription en particulier en milieu hospitalier favorise les résistances bactériennes. - L'utilisation massive de fluoroquinolones vétérinaires favoriserait la sélection de souches microbiennes résistantes dans l'environnement. L'efficacité des antibiotiques de seconde génération dans les infections serait de 60 à 95%, l'écart venant du type de germe concerné. Parmi les bactéries résistantes, on peut citer : Aérobies à Gram + : entérocoques, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, staphylococcus méti-R.

Contre-indications

- Enfant ou adolescent en croissance (risque d'atteinte des cartilages).
- Femme enceinte ou allaitante (risques de malformation).
- Antécédents de tendinopathie sous fluoroquinolones.

Précautions d'emploi

Le rapport bénéfice-risque doit être plus particulièrement évalué chez les insuffisants rénaux et les personnes prenant une corticothérapie concomitante même inhalée. Chez l'adulte de moins de 30 ans, la survenue d'arthropathies est à surveiller de près. Chez l'adulte de plus de 65 ans, le risque de tendinopathie est très nettement majoré.

Effets indésirables

Les fluoroquinolones peuvent provoquer des effets secondaires très divers, dont les effets de classe sont le tronc commun. Les molécules fluoroquinolones peuvent rester plusieurs mois dans le corps, ce qui expliquerait pourquoi certains effets secondaires comme la photosensibilisation peuvent apparaître longtemps après la prise :
-tendinopathies pouvant aller jusqu'à la rupture tendineuse notamment au tendon d'Achille mais aussi aux épaules, genoux, mains, arthralgies; craquements articulaires, arthrose, arthrite, myalgies, rhabdomyolyse, œdèmes, fasciculations.
-manifestations cutanées : photosensibilisation, dermatite exfoliative, syndrome de Lyell, prurit, érythème, cicatrisation de mauvaise qualité, infection opportuniste par staphylocoque doré.
-manifestations digestives : nausées, vomissements, gastralgies.
-manifestations neurologiques : convulsions , confusion mentale, hallucinations, cauchemars, céphalées, troubles visuels dont diplopie, photophobie, perception des couleurs modifiée, vertiges, paresthésies, troubles du sommeil, possible aggravation de myasthénie, dépression, idées suicidaires, dépersonnalisation, acouphènes, goût métallique, odorat modifié.
-manifestations cardiaques : allongement de l'espace QT, palpitation, tachycardie, extra-systoles, fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire, crise cardiaque.
-manifestations hépatiques : augmentation des transaminases, hépatite, jaunisse.
-manifestations uro-génitales : impuissance, hyperurémie, mycoses, hématurie microscopique ou macroscopique.
-manifestations hématologiques : hyperplaquettose, thrombocytopénie, leucopénie.

Allergie/hypersensibilité

-manifestations allergiques : urticaire, exceptionnellement œdème de Quincke et choc de type anaphylactique.

L'affaire du Trovan

Le Washington Post fera état le 7 mai 2006 d'un rapport des autorités Nigérianes mettant en cause le leader pharmaceutique mondial Pfizer qui aurait pratiqué un essai illégal du trovafloxacine (Trovan®) en 1996 sur près de 200 enfants et nourrissons à l'occasion d'une épidémie de méningite, provoquant des décès et de lourds handicaps liés en particulier à de l'arthrite. Pfizer affirmera avoir obtenu l'accord oral des familles des enfants. On apprendra début juin 2007 que Le Nigéria réclame 7 milliards de dollars de réparation à Pfizer. Des journalistes affirment que cette affaire, largement ébruitée dès 2000, aurait inspiré "La constance du jardinier" à John le Carré. Le médicament concerné, une fluoroquinolone possédant 3 atomes de fluor, sera mis sur le marché en 1998 en Europe avant d'être interdit en raison de graves effets hépatiques.

Notes et références


- de:Fluorchinolone en:Quinolone es:Quinolona eu:Kinolona it:Chinoloni ja:キノロン nl:Fluoroquinolone no:Quinoloner pl:Chinolony pt:Quinolona ru:Хинолоны/фторхинолоны sk:Chinolón zh:喹诺酮
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