Cycle cellulaire

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Le cycle cellulaire est l'ensemble des phases par lesquelles une cellule passe entre deux divisions successives.
Cycle cellulaire

Le cycle cellulaire est l'ensemble des phases par lesquelles une cellule passe entre deux divisions successives.

Durées

Elles ont pu être mesurées in vitro en conditions optimalesBiologie, tout-en-un, 1e année BGCST, Dunod:
-Chez les procaryotes (bactéries): 20 minutes
-Chez les eucaryotes:
-levure:2 heures
-fibroblastes humains 16 à 24 heures.

Les phases du cycle cellulaire

Introduction: Les notations quantitatives

Le génome des eucaryotes supérieurs comprend un nombre N de types de chromosomes. Ce nombre diffère d'une espèce à l'autre. Chaque cellule diploïde contient deux chromosomes homologues (ayant les mêmes fonctions) par type – un en provenance du père et un en provenance de la mère – au total 2 fois N, abrégé "2N", chromosomes. Chaque cellule haploïde ne contient qu'un chromosome par type – un mélange de gènes du père et de la mère obtenu par le processus de "cross-over", voir ci-dessous – au total 1 fois N, abrégé "1N" chromosomes. Les chromosomes produits par le processus de réplication sont appelés "chromatides" ou "chromatides-sœurs" et ne reprennent leur nom de "chromosome" qu'après leur séparation en mitose/anaphase ou en méiose/anaphase2. D'autres sources n'utilisent le vocable "chromatide" qu'à partir du moment où les centromères des chromosomes sont en contact l'un avec l'autre. Le nombre de chromatides par type de chromosome dans une cellule est indiqué par un chiffre, suivi de la lettre C. Par exemple, "4C" pour 4 chromatides par type de chromosome. Quelques exemples :
-Une cellule diploïde à deux chromatides (avant la phase S et en mitose: télophase) sera donc notée: "2N-2C"
-Une cellule diploïde à quatre chromatides (mitose: prophase à anaphase): "2N-4C"
-Une cellule haploïde à deux chromatides (méiose: télophase1 à anaphase2): "1N-2C"
-Une cellule haploïde à une chromatide (méiose: télophase2): "1N-1C"
Note: Par souci de clarté, les illustrations et les textes qui suivent sont rédigés comme s'il n'existait qu'un type de chromosomes. Il faut évidemment retenir qu'ils s'appliquent à l'ensemble des N types de chromosomes.

Interphase

Les différentes phases du cycle cellulaire C'est l'ensemble des phases entre deux divisions cellulaires successives:
-
G0 (2N-2C), "G" pour "gap" ou "growth", dite phase de quiescence. La cellule a quitté le cycle cellulaire. La plupart des cellules différenciées constituant les tissus d'un organisme adulte sont dans cette phase. Il n'y a généralement pas régénération des organes. Les cellules en phase G0 peuvent revenir en phase G1 sous l'influence d'antigènes, d'hormones ou de facteurs de croissance.
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G1 (2N-2C): Première phase de croissance cellulaire (sans réplication ni division). La durée de la phase G1 est variable (de 90 minutes à plusieurs jours). Certaines cellules ont une phase G1 très courte. C'est le cas pour l'œuf fécondé pendant la blastulation.
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S (passage à 2N-4C): "S" pour "synthèse" d'ADN. Phase correspondant à la réplication de l'ADN. Les chromosomes sont répliqués de manière à ce que le génome de la cellule mère puisse être réparti également dans les cellules filles (diploïdes ou haploïdes). Les brins de chaque chromosome sont séparés par coupure des liaisons hydrogène. Dans la même foulée, un nouveau chromosome (ou chromatide) est reconstruit sur chaque brin par apport des bases complémentaires. La durée est d'environ 8 heures. Chaque chromosome est donc remplacé par deux chromatides sœurs.
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G2 (2N-4C): Seconde phase de croissance cellulaire. La durée est de 3 à 4 heures.
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M : La phase de division cellulaire. Les cellules somatiques se divisent par mitose alors que les cellules germinales (spermatogonies et ovogonies), se divisent par méiose. Les étapes du cycle cellulaire: L'interphase. On représente la cellule par un ovale et le noyau par un cercle vert. Les chromosomes paternels sont bleus, les maternels sont rouges. On ne montre qu'un type de chromosome. Lors de la phase S les chromosomes paternels et maternels se répliquent: à la fin du processus on a deux chromosomes paternels et deux chromosomes maternels.

Mitose

Le but de la mitose est essentiellement à la croissance – par réplication et division cellulaire – des tissus des organes de l'organisme. Cette croissance va de pair avec la différenciation cellulaire. Lors de la division mitotique, la cellule mère donne naissance à deux cellules filles génétiquement identiques. Une des cellules filles reste au stade de différenciation de la cellule mère, alors que l'autre passe à un stade de différenciation ultérieur. Un tissu est donc constitué par un ensemble de cellules plus ou moins différenciées d'après le nombre de divisions avec différentiation dans sa lignée. Par exemple, les cellules souches sont le produit de lignées sans différenciation, alors que les cellules hautement différenciées proviennent de lignées comprenant un grand nombre de différenciations. Les cellules moyennement différenciées représentent la majorité. Les étapes du cycle cellulaire: La mitose. On représente la cellule par un ovale et le noyau par un cercle vert. Les chromosomes paternels sont bleus, les maternels sont rouges. On ne montre qu'un type de chromosome.
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Prophase (2N-4C): Au cours de la prophase, les chromatides sœurs, qui jusqu'à présent apparaissaient sous forme de filaments dispersés dans le noyau, se condensent et forment des paires de bâtonnets reliés entre eux au niveau du centromère. L'enveloppe du noyau se dissout et deux centrioles prennent position aux deux extrémités de la cellule, à partir desquelles elles projettent des microtubules vers le centre de la cellule, formant le fuseau mitotique. Les microtubules kinétochores s'attachent aux chromatides au niveau des kinétochores, structures riches en protéines, voisines des centromères.
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Métaphase (2N-4C): Les microtubules positionnent les chromosomes sur le plan équatorial de la cellule par leurs mouvements mécaniques: les microtubules kinétochores retrécissent par désassemblage et enlèvement de modules au niveau du kinétochore et les microtubules non-kinétochores s'allongent par ajout de modules au niveau du plan équatorial.A ce stade, on a la possibilité de réaliser le caryotype grace a la grande condensation des chromosomes.
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Anaphase (2N-4C): Toujours sous l'effet des microtubules kinétochoriens, les centromères se déchirent et les chromatides sœurs se séparent et migrent en sens opposé vers les centrioles. On retrouve donc aux extrémités de la cellule des paires de ce qui sont redevenu des "chromosomes homologues", en provenance de parents différents.On a une élongation des microtubules polaires qui allongent la cellule
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Télophase (2N-2C): Une enveloppe nucléaire se forme aux deux extrémités de la cellule, autour des chromosomes qui reprennent leur forme filamenteuse. La cellule se divise par cytokinèse. Les chromosomes homologues se retrouvent respectivement dans une des deux cellules filles (de retour en phase G0 ou G1).disparition des microtubules kinétochoriens, réapparition du nucléole, de l'appareil de golgi ainsi que du réticulum endoplasmique qui se sont séparés en deux quantités égales

Méiose

Le but de la méiose est double: d'une part le mélange du génome paternel et maternel, assurant ainsi une variation génétique maximale, et d'autre part la production de cellules haploïdes à une chromatide pour la reproduction sexuée. Les étapes du cycle cellulaire:La méiose. On représente la cellule par un ovale et le noyau par un cercle vert. On ne montre qu'un type de chromosome. Les rayures bleues-rouges des chromosomes suggèrent le mélange des gènes paternels et maternels obtenus par le "crossing-over" en Prophase1.
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Prophase 1 (2N-4C): Comme pour la prophase de la mitose on a au départ une paire de chromatides sœurs paternelles et une paire de chromatides sœurs maternelles. C'est à ce stade que se produit le "crossing-over" permettant le mélange du génome maternel et paternel. Jusqu'à présent les chromosomes du père et de la mère se côtoyaient. Maintenant ils s'unissent. Lors du processus appelé "synapse", les chromatides sont alignées côte à côte. Les chromatides homologues forment des chiasmes (croisements) au niveau desquels des segments de chromatide sont échangés et recombinés par coupures et sutures successives. Le processus de Cross-over. Les chromatides maternelles sont en rouge et les paternelles en bleu. Les pointillés figurent les sutures.
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Métaphase 1 (2N-4C): Les paires de chromatides sont alignées sur le plan équatorial du noyau. Comme pour la mitose, un fuseau de microtubules se forme à partir des pôles du noyau. Des microtubules kinétochores s'attachent aux kinétochores de chaque chromatide. L'enveloppe nucléaire se dissout.
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Anaphase 1 (2N-4C): Les deux paires de chromatides sont attirées chacune vers un pôle de la cellule. À ce stade seules les paires de chromatides sont séparées mais non pas les chromatides sœurs elles-mêmes.
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Télophase 1 (1N-2C): Une nouvelle enveloppe nucléaire se forme autour des paires de chromatides respectives, formant deux noyaux haploïdes, contenant chacun une seule paire de chromatides. Cette division est appelée "réductionnelle" parce qu'elle implique un passage de diploïde à haploïde. La cellule se divise à son tour par cytokinèse.
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Prophase 2 (1N-2C): Chaque cellule haploïde formée lors de la télophase 1 contient une paire de chromatides d'origine maternelle ou paternelle, mais dont les gènes sont constitués d'éléments mixtes suite au "crossing-over". Petite astuce pour se souvenir de l'ordre des 4 phases : retenez bien cette phrase : Pour Mon Amour Toujours (P--> prophase ; M--> métaphase ; A--> anaphase ; T--> télophase). Le texte qui suit s'applique à chacune des deux cellules haploïdes susnommées.
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Métaphase 2 (1N-2C): Comme lors de la métaphase mitotique, les fuseaux de microtubules se forment et maintiennent les centromères des chromatides au niveau du plan équatorial.
-
Anaphase 2 (1N-2C): Contrairement à la division "réductionnelle" de l'anaphase 1 qui sépare deux paires de chromatides, la division "équatoriale" de l'anaphase 2 sépare les chromatides sœurs, comme dans l'anaphase de la mitose.
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Télophase 2 (1N-1C): Une enveloppe nucléaire se reforme autour de chacune des deux chromatides et la cellule se divise donnant naissance à deux cellules, toujours haploïdes, mais ne contenant chacune qu'une chromatide. Lors de la fécondation une cellule 1N-1C fusionnera avec un gamète d'un autre organisme pour produire un zygote 2N-2C.

Les mécanismes de régulation

Légende:'
-ATP: "Adenosine TriPhosphate"
-ADP: "Adenosine DiPhosphate"
-Cdk: "Cyclin-Dependent Kinase"
-CKi: "Cyclin-dependent Kinase inhibitors"
-CAK: "Cdk Activating Kinase"
-Chk1: "Checkpoint1"
-Chk2: "Checkpoint2"
-"p" suivi d'un chiffre signifie "protéine", p.ex. p21: "protéine 21"

Les complexes Cdk-Cycline

Structure et fonctions

Les mécanismes de la régulation du cycle cellulaire reposent essentiellement sur deux structures protéiniques complémentaires appelées Cdk ("Cycline-dependent kinase") et cycline. La Cdk est la composante de base, mais, comme son nom l'indique, elle a besoin d'une cycline pour activer ses fonctions. Les Cdk et les cyclines s'associent et forment des complexes hétéro-dimériques. Il existe plusieurs sortes de Cdk et de cyclines. Les premières sont identifiées par des chiffres et les secondes par des lettres. Pour un complexe on notera, par exemple: Cdk4-CyclineD. Une Cdk peut former des complexes avec plusieurs cyclines différentes et inversement. À chaque phase du cycle cellulaire correspondent un ou plusieurs complexes Cdk-cycline. Une Cdk est constituée de deux lobes: le lobe N, essentiellement constitué de feuillets bêta et le lobe C, essentiellement constitué d'hélices alpha. cyclines et de diverses protéines de régulation. À l'intersection des deux lobes se trouve un site catalytique où se produit la phosphorylation qui active les protéines jouant un rôle dans le cycle cellulaire (la fragmentation de l’enveloppe nucléaire, la compaction des chromosomes, la réplication de l’ADN, etc.). Le site comprend deux poches juxtaposées: l'une pour accueillir le substrat (la protéine à phosphoryler), l'autre pour recevoir l'ATP. En substance, la phosphorylation se fait par transfert du phosphate-γ de l'ATP vers le substrat. L'ADP résultant est ensuite relâché. À l'état inactif, l'entrée du site catalytique est bloquée par deux boucles de protéine: le domaine PSTAIRE (nommé ainsi d'après les initiales des acides aminés constituants) et la boucle T ("T-loop"). Lors de l'association avec la cycline, la boucle PSTAIRE subit une rotation qui façonne la poche ATP afin d'obtenir une orientation adéquate du triphosphate lors de la phosphorylation du substrat. En même temps, la boucle T est déplacée, ce qui expose certains acides aminés de la CDK (la thréonine 161, la thréonine 14 et la tyrosine 15) aux kinases régulatrices. Les cyclines sont les activateurs primordiaux des complexes Cdk-cycline. En outre, elles sont régulées par un nombre de kinases et phosphatases activatrices et inhibitrices, ainsi que par des molécules inhibitrices appelées les CKI (cyclin-dependent kinase inhibitor).

Les kinases activatrices

-CAK, en phosphorylant la thréonine 160 exposée au sommet de la boucle T, induit une reconfiguration de la boucle qui rend la poche substrat accessible. Il semble pourtant que l'effet régulateur de CAK soit négligeable, étant donné que sa concentration est maintenue à un niveau élevé et constant pendant tout le cycle cellulaire. En revanche, Cak jouerait un rôle essentiel dans la régulation de la transcription par l'ARN polymérase II. CAK est définie comme "Cdk-activated kinase" dans le chapeau "abréviations": en fait c'est une "Cdk-activating" kinase.

Les phosphatases activatrices

-Les phosphatases Cdc25, en déphosphorylant les acides aminés thréonine 14 et tyrosine 15, permettent l'accès à la poche ATP et l'activation des complexes Cdk-cyclines. Chez l'homme, la famille Cdc25 comporte différents membres spécialisés par transition du cycle:
-Cdc25A pour G1-S et G2-M
-Cdc25B et Cdc25C essentiellement pour G2-M

Les kinases inhibitrices

-Wee 1, en phosphorylant la tyrosine 15, empêche l'accès à la poche ATP. Myt1 joue le même rôle, mais pour tyrosine 15 et thréonine 14 en même temps.
-Chk1 et Chk2 inhibent Cdk1-CyclineB:
-par séquestration de CDC25 dans le cytoplasme, loin de Cdk1-CyclineB qui n'est donc plus activé
-par inhibition de PoloK qui cesse d'activer Cdc25 qui n'active donc plus Cdk1-CyclineB
-ATR (kinase "Ataxia-Telangiectasia Related", liée à l'ADN), inhibe Cdk1-CycineB par l'intermédiaire de Chk1
-ATM (kinase "Ataxia-Telangiectasia Mutated", liée à l'ADN), par l'intermédiaire de Chk2, active P53, qui active p21, qui inhibe Cdk1-CyclineB

Les inhibiteurs (CKI)

-CKi p16, en s'associant à Cdk4 et Cdk6, empêche la liaison avec la cycline D.
-CKi p21, dont la transcription est dépendante de p53, inhibe Cdk2-CyclineE, Cdk2-CyclineA et Cdk1-Cycline B
-par association avec la cycline, ce qui bloque la poche ATP
-en diminuant le taux de CAK

Les processus de régulation

La transition de G0 à G1

Lors de la transition a lieu la transcription des gènes essentiels pour G1 et l'entrée en division. Cette transcription est stimulée par deux voies de signalisation:
-Des facteurs de croissance, par l'intermédiaire de récepteurs transmembranaires du type tyrosine kinase ainsi que des stimuli mitogènes, par l'intermédiaire de récepteurs couplés à des protéines G, déclenchent des cascades de type MapKKK/MapKK/MapK, qui stimulent la transcription de gènes tels que CyclineD et Cdk4&6.
-Un dimère constitué par les protéines Myc et Max active la transcription des gènes de Cdc25A, Cdk4, Cdk6, CyclineD, CyclineE, E2F.

La phase G1

Les gènes des cyclines D et E ainsi que les protéines p21 et p27 sont transcrits, dont cyclineE sous le contrôle de E2F.

Le passage de G1 à S

Ce passage est sous le contrôle du point R, lui-même sous le contrôle de plusieurs protéines : Rb, E2F, cdk2, cdk4. En G1, Rb non phosphorylé se lie à E2F et l'inhibe. Pendant le passage cycD/cdk4 et cycE/cdk2 hyperphosphorylent Rb, qui libère E2f. E2F libre induit ses gènes cibles et permet la progression de S.

Le passage de la phase G2 à M

Ce passage est régulé par le complexe CDK1-CyclineB. Au début, la cycline B se fixe au Cdk1 qui va provoquer "l'ouverture" du bras permettant l'accès au site ATPasique de Cdk1. Le complexe cycline B-Cdk1 va être phosphorylé par l'enzyme Wee1 sur la thréonine 14 et la tyrosine 15 de Cdk1 qui empêche l'accès de l'ATP au site ATPasique. Puis, l'enzyme CAK phosphoryle le complexe sur la thréonine 160 de Cdk1 qui permet "l'ouverture" du bras permettant au substrat l'accès au site substrat de Cdk1. Puisque l'accès au site ATP est bloqué, la Cdk reste inactive, donc ne peut pas encore phosphoryler le substrat. À ce stade, le complexe est phosphorylé 3 fois. Cela forme le pré-MPF. Pour que ce dernier devienne actif et induise donc le passage en mitose, il doit être déphosphorylé sur les résidus 14 et 15 par Cdc25: cela provoque "l'ouverture" du bras permettant l'accès au site ATPasique. En effet, le complexe phosphorylé uniquement sur le résidu 161 de Cdk1 forme le MPF actif. L'ATP au site ATPasique cède son groupement phosphate au substrat qui est ainsi phosphorylé. En fonction de la nature du substrat, cette phosphorylation va inhiber ou activer ce substrat. Il y a donc une véritable compétition entre Wee1 qui est une kinase et qui va donc avoir tendance à phosphoryler sur les résidus 14 et 15 et ainsi inactiver le MPF ; et Cdc25 qui est une phosphatase et qui va donc tendre à déphosphoryler les résidus 14 et 15 et ainsi activer le pré-MPF en MPF actif. Il y a entrée en phase de mitose. On note que Wee1 est actif quand il n'est pas phosphorylé, alors que Cdc25 est actif uniquement lorsqu'il est phosphorylé. Il y a donc l'intervention d'autres protéines kinase et phosphatase.

Mesure

Le pourcentage de cellules d'une population dans chacune des phases du cycle peut être compté en cytométrie de flux.

Importance

La régulation du cycle cellulaire doit être très fine. Par exemple, les cancers sont caractérisés par une prolifération anarchique due au dérèglement du système de contrôle du cycle cellulaire. Voir oncogènes, qui sont souvent des gènes codant des protéines responsables du contrôle du cycle cellulaire.
NB : Lors du cycle cellulaire, il existe des "points de contrôle" qui permettent à la cellule de vérifier qu'aucune modification au niveau génétique (réplication de l'ADN incorrecte) et structurale (fuseau mitotique mal formé) n'ait été commise. Ces systèmes sont très importants pour l'intégrité de notre patrimoine génétique. Ces points de contrôle peuvent empêcher l'avancement du cycle si les conditions ne sont pas réunies et par ce fait engagent la cellule en apoptose (mort programmée cellulaire). Ces points de contrôle peuvent être altérés et empêcher toute régulation du cycle cellulaire. Catégorie:Biologie cellulaire ar:دورة الخلية cs:Buněčný cyklus de:Zellzyklus en:Cell cycle es:Ciclo celular fi:Solusykli he:מחזור התא hu:Sejtciklus it:Ciclo cellulare ja:細胞周期 nl:Celcyclus nn:Cellesykel no:Cellesyklus pl:Cykl komórkowy pt:Ciclo celular ru:Клеточный цикл sk:Bunkový cyklus sr:Животни циклус ћелије sv:Cellcykeln uk:Клітинний цикл vi:Chu kỳ tế bào zh:細胞週期
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