Paracétamol

Infos
Le paracétamol, aussi appelé acétaminophène, est un médicament de la classe des antalgiques antipyrétiques non salicylés. Il est ainsi utilisé contre la fièvre et les douleurs. Contrairement au AINS (comme l'aspirine), il n'a pas d'action anti-inflammatoire. Dans le cadre de douleurs plus fortes, le paracétamol peut être associé à un autre analgésique. Le nom paracétamol vient de la contraction de para-acét
Paracétamol

Le paracétamol, aussi appelé acétaminophène, est un médicament de la classe des antalgiques antipyrétiques non salicylés. Il est ainsi utilisé contre la fièvre et les douleurs. Contrairement au AINS (comme l'aspirine), il n'a pas d'action anti-inflammatoire. Dans le cadre de douleurs plus fortes, le paracétamol peut être associé à un autre analgésique. Le nom paracétamol vient de la contraction de para-acétyl-amino-phénol. Acétaminophène quant à lui provient de N-acétyl-para-aminophénol. Le paracétamol est le médicament le plus prescrit en France — les trois médicaments les plus prescrits sont tous à base de paracétamol et totalisent plus 260 millions de dosesLe moniteur des pharmacies - cahier III - n°2634 - 24/06/2006. Il comporte en effet l'avantage de pouvoir être prescrit chez la majorité de la population et d'être dénué d'effets indésirables sérieux lorsqu'il est utilisé aux doses recommandées. En cas de surdosage, le paracétamol est très toxique pour le foie et est chaque année la cause de décès.

Historique

Les premiers antipyrétiques existent depuis longtemps. Depuis l'antiquité, les décoctions de feuilles de saule sont réputées pour leurs vertus contre la fièvre et les douleurs, notamment chez les Égyptiens. Plus tard, vers 400 avant J.C., Hippocrate, le père fondateur de la médecine et selon qui « la nature est le médecin des malades », recommandait une tisane de feuilles de saule pour soulager les douleurs de l’accouchement et faire baisser la fièvre. Les Romains connaissaient aussi ses propriétés (— le nom latin du saule est salix). Cette utilisation s’est poursuivie de manière empirique jusqu’au . Les antipyrétiques utilisés à cette époque étaient des préparations à partir de composés naturelles d'écorces de cinchonaJames J. Gormley, , Better Nutrition, mars 1996. dont dérive la quinine, ou à partir de salicylate contenu dans l'écorce de saule. L'écorce de cinchona devint rare et chère et le besoin de trouver des substituants apparut. Harmon Northrop Morse synthétise dès 1878 une substance baptisée acétylaminophénolMerck index 11e édition, mais c'est seulement cinquante ans plus tard qu'elle sera commercialisée comme médicament sous le nom de paracétamol. À cette époque, d'autres produits sont utilisés comme remède contre la douleur et la fièvre: en 1897, l'aspirine est synthétisée par Felix Hoffmann et connait un grand succès. L'acétanilide (1886) et la phénacétine (1887) sont aussi utilisé jusqu'à se révèler être des produits dotés d'effets secondaires sérieux et que les inconvénients de l'aspirine commencent à être connus. Le paracétamol réapparait alors et les premières études sur les propriétés antipyrétiques et antalgiques du paracétamol sont conduites à la fin du . En 1886, les médecins Cahn et Hepp étudient l'effet antiparasitaire du naphtalène. À cours de produit pour les expériences, ils décident de se ravitailler mais le pharmacien de Strasbourg commet une erreur et leur fourni un autre produit chimique : l'acétanilide. En reprenant leur étude, les médecins sont intrigués par les effets obtenus par ce nouveau produit et ils lui découvrent des propriétés antipyrétiques. L'acétanilide, dont les propriétés antalgiques seront découvertes un peu plus tard est né d'une erreur providentielle et est l'ancêtre du paracétamol et de la phénacétinePatrice Queneau, La Saga du paracétamol Médecine. Volume 2, Numéro 4, 158-9, Avril 2006, Thérapeutiques. Le docteur Hepp a un frère qui travaille pour une petite compagnie (Kalle Co) qui fabrique l’acétanilidePetite histoire du médicament. Il lui propose d'utiliser sa découverte et de lancer sur le marché l’acétanilide comme antipyrétiques et ainsi concurrencer l'antipyrine et l'acide salicylique. L’acétanilide devient un médicament commercialisé sous le nom d’Antifébrine. À cette époque, l'industrie des colorants avait un déchet, le paranitrophénol, avec une structure chimique assez similaire à l'acétanilide et disponible à bas prix. Quelques semaines plus tard, Oskar Hindsberg présente un autre produit : l’acétophénitidine. La démarche de création de cette substance fut purement commerciale et par chance, des tests montrent qu’elle semble plus puissante que l’Antifébrine et provoque moins d’effets indésirables. Duisberg, responsable de la recherche et des brevets chez Bayer AG, décide de mettre la nouvelle molécule en production et l’appelle « Phénacétine ». Julius Axelrod démontre en 1948 que l'acétanilide est dégradé dans l'organisme en N-acetyl p-aminophenol (ou paracétamol), métabolite possèdant une activité antalgique et mieux toléré que ce que l'on croyait jusqu'alors. Cependant, l’acétanilide est très toxique et de nombreuses recherches se consacrent sur l’élaboration de dérivés mieux tolérés. Le paracétamol fut trouvé dans les urines des personnes ayant consommé de la phénacétine. En 1889, le scientifique allemand Karl Morner découvre que la coupure de la phénacétine donne l'acétaminophène, un produit efficace contre la douleur et la fièvre. Une étude métabolique de ce médicament montre qu'il s'agit d'un métabolite déséthylé de la phénacétine. Cette hypothèse fut formulée dès 1894 mais il fallut attendre les travaux de Lester et Greenberg de l'université de Yale et ceux de Flinn et Brodie de l'université de New York pour obtenir la confirmation de cette hypothèseFrançois Chast, Histoire contemporaine des médicaments, édition La Découverte. En 1893, un médecin allemand, J. von Mering, compare les propriétés antalgiques et antipyrétiques du paracétamol et de la phénacétine ainsi que leurs toxicités respectives. Cependant, il tire de cette étude la conclusion que le paracétamol est plus néphrotoxique que la phénacétine. Le paracétamol est alors délaissé pendant un demi-siècle à la suite de cette erreur. La toxicité de la phénacétine pour le rein sera démontrée par la suite, entraînant son retrait du marché. En 1946, Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs propose une bourse au New York City Department of Health afin d'étudier les problèmes associés aux agents analgésiques. Bernard Brodie et Julius Axelrod sont désignés pour étudier le lien présumé entre les agents non dérivés de l'aspirine et le développement de la méthémoglobinémie. En 1948 ils publient leur étude qui démontre que l'acétanilide est dégradé dans l'organisme en N-acetyl p-aminophenol, et que seul ce métabolite est actif contre la douleur. Brodie BB, Axelrod J. The fate of acetanilide in man, 1948.. Ils démontrent également que l'administration d'acétanilide est responsable de la formation de méthémoglobine, mais ils ajoutent que c'est peut être le phenylhydroxylamine l'agent responsable, et non pas le paracétamol comme on le croyait auparavant. Brodie BB, Axelrod J. The fate of acetanilide in man, 1948.. Ils suggèrent donc aux industriels de remplacer l'acétanilide, responsable de la méthémoglobinémie, par l'acetaminophèneThe Julius Axelrod Papers - Work on the Sympathomimetic Amines, 1946-1958. . .. Il y a alors un regain d'intérêt pour le paracétamol, du fait de ses propriétés antalgiques et antipyrétiques, et de son apparente bonne tolérance. La Food and Drug Administration accorde en 1955 l'autorisation de vente du paracétamol aux États-Unis. Il est commercialisé pour la première fois la même année par McNeil Laboratories sous le nom de Tylenol® Children's Elixir ; c'est un sirop pour enfant contre la fièvre et la douleur, présenté dans une boite rouge en forme de camion de pompierAspirin adventures, a Festival of Analgesics. sur www.chemheritage.org, le site de The Chemical Heritage Foundation, consulté en novembre 2007.. Cette petite entreprise de Pennsylvanie s'est intéressée à ce produit car il ne provoque pas de douleurs à l'estomac. Le produit est ensuite devenu populaire chez les adultes pour la même raison. En 1956, le paracétamol est vendu au Royaume-Uni sous le nom de Panadol® en dose de 500 mg, produites par Frederick Stearns & Co, une filiale de Sterling Drug Inc. En 1958, apparaît Panadol Elixir®, une version destinée à l'usage des enfants, consulté en novembre 2007. Le suffixe -dol à la fin du nom du médicament provient du latin dolor, qui signifie « douleur ». En France, le paracétamol apparaît en 1957 au sein d'un médicament à usage pédiatrique, l'Algotropyl®, commercialisé par les Laboratoires Théraplix. Puis la même firme pharmaceutique met sur le marché le Doliprane® dès 1961Patrice Queneau. Médecine. Volume 2, Numéro 4, 158-9, Avril 2006, Thérapeutiques. . De nos jours, de nombreux médicaments contenant du paracétamol ont été développés et commercialisés dans beaucoup de pays.

Chimie

cycle benzénique, substitué par un groupement hydroxyle et par un groupement amide en position para.

Structure et réactivité

Dans les conditions ordinaires, le paracétamol est une poudre blanche avec un léger goût, soluble Site wwww.Pharmweb.net, consulté en novembre 2007 dans 70 volumes d'eau, 7 volumes d'alcool à 95%, 13 volumes d'acétone, 40 volumes de glycérol ou 50 volumes de chloroforme. Cependant, il est insoluble dans l'éther et le benzène.Le paracétamol est stable dans l'eau, mais sa stabilité diminue en milieu acide ou basique. Les mélanges de paracétamol sont stables dans des conditions humides. Cependant, les comprimés qui contiennent de la codéine ou du magnésium de stéarate se dégradent en diacétyl-p- aminophénol dans une atmosphère humide. La molécule est constituée d'un cycle benzénique, substitué par un groupement hydroxyle et par un groupement amide en position para. Le paracétamol ne comporte pas de carbone asymétrique et n'a qu'un stéréoisomère. Le groupe amide, la paire libre du groupement hydroxyle, l'orbitale p du carbonyle et la paire libre de l'oxygène du carbonyle forment un système conjugué avec le cycle. Cette conjugaison réduit la basicité des oxygènes et de l'azote et rend le groupement hydroxyle plus acide car la délocalisation des charges s'effectue sur un ion phénolate. La présence de deux groupements activants rend le cycle hautement réactif pour une substitution électrophile aromatique, les substituants étant ortho et para directeurs. Toutes les positions du cycle sont plus ou moins activées de la même manière et n'y a donc pas de site privilégié dans le cas d'une substitution électrophile. Le paracétamol est le métabolite actif de l'acétanilide et de la phénacétine : le paracétamol est produit par la décomposition de ces deux produits dans l'organisme. Ces produits sont de la même famille chimique et ont une structure chimique très proche.

Synthèse

Synthèse du paracétamol : L'acylation du p-aminophénol avec l'anhydride acétique donne du paracétamol (ou acétaminophène) et de l'acide acétique. Le paracétamol ne comprenant pas de centre chiral existe sous la forme d'un seul stéréoisomère, la synthèse n'a pas besoin d'être stéréocontrolée, et elle est plus simple par rapport aux synthèses asymétriques d'autres substances pharmaceutiques Le paracétamol fut synthétisé pour la première fois en 1878 par Harmon Northrop Morse par réduction du p-nitrophénol en présence d'étain dans de l'acide acétique glacial, sur www.Pharmweb.net, consulté en novembre 2007.. Le p-aminophénol obtenu est ensuite acylé par l'acide acétique pour obtenir du paracétamol. Vignolo simplifia cette synthèse en utilisant le p-aminophénol comme produit de départ. Une seule étape d'acylation est nécessaire pour obtenir le produit désiré, ce qui raccourcit la synthèse. Plus tard, Friedlander modifia la synthèse en faisant l'acylation du p-aminophénol avec de l'anhydride acétique au lieu de l'acide acétique, ce qui donne un meilleur rendement. L'intérêt du paracétamol a été réduit lors des premières années de commercialisation en raison d'une contamination par le 4-aminophénol à cause du procédé de fabrication . Cette impureté était, comme l'acétanilide, méthémoglobinisante. De nos jours, il existe différentes méthodes de synthèse industrielle, la plupart utilisant l'acylation du p-aminophénol avec de l'anhydride acétique.

Mécanisme d'action et devenir dans l'organisme

Mécanisme d'action : Le mécanisme d'action complet du paracétamol reste inconnu, un siècle après sa découverte, Bonnefont J, Courade JP, Alloui A, Eschalier A. Drugs. 2003;63 Spec No 2:1-4.. Cependant, il a été démontré qu'il agit principalement au niveau du système nerveux central, Évaluation et traitement de la douleur 2006, p. 639-648 C. Remy , E. Marret, F. Bonnet Département d'anesthésie-réanimation, hôpital Tenon , 09/09/2006, Elsevier Masson SAS, Page consultée le 05/10/2007. Des études ont montré que le paracétamol agit en réduisant la production de prostaglandines, impliquées dans les processus de la douleur et de la fièvre par inhibition des enzymes cyclo-oxygénases (COX). D'autres études ont montré que le paracétamol n' a pas d'action sur le COX-1 et le COX-2Y'a t'il un rationnel à combiner le paracétamol et un AINS ?, Kuntheavy Roseline . L'existence de deux formes de COX (COX-1 et COX2) sur lesquelles agissent les AINS comme l'aspirine ou l'ibuprofène a été clairement établie. En effet, l'action bloquante sur le COX-1 a pour conséquence de provoquer les effets indésirables gastro-intestinaux de l'aspirine et de l'ibuprofène. On soupçonne l'existence d'une nouvelle isoenzyme COX-3 sur laquelle agirait spécifiquement le paracétamolCOX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression N. V. Chandrasekharan, Hu Dai, K. Lamar Turepu Roos and col, ce qui expliquerait pourquoi le paracétamol réduit la fièvre et la douleur sans effets indésirables gastro-intestinaux. Pour l'instant, cette hypothèse n'a pas été prouvée chez l'homme. D'autres mécanismes d'action ont été évoqués pour expliquer l'activité analgésique et antipyrétique du paracétamol. Un mécanisme d'action sérotoninergique central est suspecté depuis quelque temps. Le paracétamol potentialiserait l'effet des neurones sérotoninergiques descendants de la moelle épinière exerçant un contrôle inhibiteur sur les voies de la douleur. Par ailleurs, le paracétamol pourrait agir via les endorphines. Les différentes voies d'élimination du paracétamol, avec en haut à gauche la voie principale de la glycuroconjugaison, en haut à droite la sulfoconjugaison, en bas à gauche la voie menant au N-acétyl benzoquinone imine, responsable de la toxicité, et en bas à droite une voie mineure éliminant du paracétamol non métabolisé. Pharmacocinétique (absorption, distribution, métabolisme et élimination) : L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide: le maximum de concentration plasmatique est atteint de 15 minutes (comprimé effervescent) à 30-60 minutes (comprimé et poudre) après ingestion. Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus, les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. Le paracétamol est métabolisé (c'est à dire transformé) essentiellement au niveau du foie. Les 2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Il existe une voie métabolique, moins importante, catalysée par le cytochrome P450 (plus précisement par les isoenzymes CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4)H. Kupferschmidt. Traitement de l'intoxication au paracétamol. Centre Suisse d‘Information Toxicologique. 30.9.2004. , qui aboutit à la formation d'un intermédiaire réactif toxique, le N-acétyl benzoquinone imine ou NAPQI. Il est normalement rapidement éliminé par réaction avec le glutathion réduit puis évacué dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. L'élimination du paracétamol est essentiellement urinaire : 90 % de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %) et moins de 5 % est éliminé sous forme de paracétamol. La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures. Variations physiopathologiques : En cas d'insuffisance rénale sévère, avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, l'élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée. La glycuroconjugaison est immature chez le nourrisson et l'enfant, le paracétamol est donc essentiellement sulfoconjugué. Le passage à une voie métabolique identique à celle de l'adulte intervient vers 9-12 ans, R. Lenclen.

Galéniques, association et dénominations commerciales

Gélules de paracétamol, l'une des nombreuses formes galéniques proposée en vente dans les pharmacies. Formes galéniques: Le paracétamol entre dans la composition d’une soixantaine de spécialités pharmaceutiques et peut se présenter sous différentes formes ou conditionnements. Le paracétamol seul est vendu sous de nombreuses formes galéniques comme des comprimés (Doliprane, Efferalgan), des comprimés effervescents (Claradol, Doliprane, Panadol), des gélules (Dafalgan), du sirop (Oralgan), des suspensions buvables, des suppositoires pour adultes (Dafalgan, Doliprane, Dolko) ou enfants, ou des lyophilisats (Paralyoc). Il est aussi disponible sous forme perfusable (Perfalgan, Pro-dafalgan). Association : Le paracétamol peut être associé à d'autres antalgiques au sein d'un même médicament, dans le but principal d'améliorer l'efficacité globale et d'optimiser le rapport bénéfice/risque en diminuant les posologies, mais aussi afin d'allonger la durée d'action, d'élargir le spectre d'efficacité, de diminuer l'accoutumance, d'améliorer l'observance et de minimiser le risque d'usage détourné. Le but des associations de médicaments étant de produire des interactions pharmaceutiques bénéfiques, c'est à dire une synergie, permettant d'augmenter l'efficacité et d'améliorer la tolérance tout en utilisant les doses les plus faibles possibles. L'association doit permettre d'élargir le spectre d'efficacité en combinant des antalgiques agissant simultanément sur des cibles différentes, mais impliqués dans des mécanismes physiopathologiques identiquesDéveloppement pharmacologiques rationnel des associations d'analgésiques. Rév Rhum (éd .fr.) 2003 ; 69 : hors série n°1. .. Le paracétamol est utilisé en association à d'autres substances actives pour profiter de ses propriétés antalgiques et antipyrétiques. L'un des problèmes des associations est l'accumulation des effets secondaires, cependant, le paracétamol étant très bien toléré, il est particulièrement intéressant dans le cadre des associations, et c'est pourquoi les laboratoires pharmaceutiques ont développé de très nombreuses formules comprenant du paracétamol. Dénominations commerciales : Le paracétamol non associé est vendu en nom générique ou sous de nombreuses marques dont certaines très connues :
- Doliprane (Sanofi Aventis, médicament le plus prescrit en France), Dafalgan (Bristol-Myers-Squibb) ou Efferalgan (Laboratoire UPSA) en France ;
- Tylenol ou Panadol au Canada et aux États-Unis. On le retrouve associé à d'autres substances actives dans certains remèdes contre les états grippaux (Actifed, Dolirhume, Humex Rhume, Rhinofébral), où il est efficace à la fois sur la fièvre et la douleur. Il est parfois mélangé avec de la caféine (Claradol caféiné, Exidol, Theinol), substance qui pourrait augmenter son effet analgésique, mais cette notion reste très controverséeLaska EM, Sunshine A, Zighelboim I, et al. Effect of caffeine on acetaminophen analgesia. Clin Pharmacol Ther. 1988 - qui conclue que "the fixed combination of ... caffeine was statistically significantly superior to the combination without caffeine" - Qui note que "benefits assumed for ... caffeine ... are not clearly confirmed in these trials". Il peut également être associé à d'autres antalgiques tels l'aspirine (Novacétol) On le retrouve souvent associé à un opiacé faible comme la codéine (Efferalgan codéiné, Codoliprane) ou le dextropropoxyphène (Dialgirex, Di-antalvic) ce qui permet d'augmenter son action antalgique et de traiter les douleurs moyennes ou fortesLe médecin, le malade et la douleur, Patrice Queneau, Gérard Ostermann. L'efficacité clinique antalgique (en terme de synergie de l'analgésie) de l'association paracétamol + dextropropoxyphène reste mal évaluée (à la différence de celle utilisant la codéïne). Pour l'instant, il n'a pas été démontré que l'association paracétamol + dextropropoxyphène est supérieure au paracétamol seul, Revue Prescrire, Numéro 288, octobre 2007. .. L'association au tramadol est également utilisée (Ixprim, Zaldiar), avec 37.5 mg de tramadol et 325 mg de paracétamol par comprimé, ce qui permettrait d'obtenir une efficacité antalgique équivalente à 50mg de tramadol mais avec une meilleure tolérance. L'association du paracétamol avec un opiacé peut poser des problèmes de dépendance et de détournement d'usage.

Indications, posologie et informations pratiques

Indications Le paracétamol est utilisé pour :
-Le traitement symptomatique des douleurs aiguës ou chroniques, d'intensité légère à modéréePrescott L.F. « Paracetamol: past, present, and future ». Am J Ther, 2000a, 7, 143-7.. Il s’agit d’un antalgique de palier 1 selon la classification de l’OMS, S Schück, H Allain. La douleur : moyens et stratégies thérapeutiques. La Revue du Praticien 1997; 47 : 555-69. Il peut être utilisé seul, ou en association avec d'autres antalgiques (codéine, dextropropoxyphène, tramadol), il rentre alors dans la classification des antalgiques de palier 2 indiqués dans les douleurs d’intensité modérée à intense et/ou ne répondant pas à l’utilisation d’antalgiques périphériques seuls.
-Le traitement symptomatique de la fièvre, en particulier chez l'enfant chez qui il constitue l'antipyrétique de première intention. Posologie La dose ou posologie maximale peut varier d'un pays à l'autre selon la recommandation des produits de santé. En France, la recommandation est de , Paracetamol sandoz 500 mg, gélule, 21/04/2006:
- Adultes : 500 à mg par prise, en espaçant les prises de 4 heures minimum. Il n'est généralement pas nécessaire de dépasser la dose de 3 g par jour mais exceptionnellement (en cas de douleurs intenses non complètement contrôlées par 3 g par jour), on peut atteindre un maximum de 4 g par jour (soit 4x1000 mg ou 8x500 mg).
- Enfants : La dose quotidienne recommandée est de 60 mg/kg/jour, à répartir en 4 ou 6 prises, soit environ 15 mg/kg toutes les 6 heures ou 10 mg/kg toutes les 4 heures. La dose maximale est de 80 mg/kg/jour chez l'enfant de moins de 38 kg selon les recommandations officielles en France. Informations pratiques
-Peut être délivré en pharmacie sans ordonnance ou sur prescription médical.
-En cas d'oubli de la dernière prise, on peut reprendre le médicament aussitôt puis continuer selon la posologie prescrite.
-Les comprimés sont à avaler tels quels avec une boisson comme par exemple de l'eau, du lait ou un jus de fruit.

Contre indication, précaution d'emploi et effets indésirables

Contre indication : Les contre-indications absolues sont :
-Hypersensibilité au paracétamol.
-Insuffisance hépatocellulaire sévère. A noter qu'on peut retrouver de l'aspartam dans certaines formes commerciales; dans ce cas le médicament est contre-indiqué en cas de phénylcétonurie. Grossesse et allaitement :
-Le paracétamol est autorisé en cas de grossesse et d'allaitement. Il ne provoque pas d'effets tératogènes ou foetotoxiques durant la grossesse.
-Pendant la période d'allaitement, le paracétamol franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. Toutefois, les quantités excrétées dans la lactation sont inférieures à 2 % de la quantité ingérée et le paracétamol n'est donc pas contre-indiqué pendant la période d'allaitement. Interactions médicamenteuses : A part avec certains anticoagulants oraux, il n'y a aucune interaction médicamenteuse particulière répertoriée pour le paracétamol.
-Anticoagulant oral : Le paracétamol, utilisé à des doses supérieures à 3 g par jour, pendant plus de 4 jours consécutifs, pourrait potentialiser l'activité anticoagulante des Anti-Vitamine K (AVK), Novembre 2004 , sur http://www.biam.fr.. Dans ce cas, une surveillance de l'INR serait recommandée, Brandt K. Drugs. 2003;63 Spec No 2:23-41.Hansten P.D. et Horn J.R. in : Drug interactions. Analysis and management. A clinical perspective and analysis of current developments. Fact and comparisons. 2000.. Perturbation d'examen de laboratoire : La prise de paracétamol peut fausser :
-le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique,
-le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase. Interactions alimentaires : Il n'y a aucune interaction alimentaire rapportée pour le paracétamol. Précaution d'emploi : Pour éviter tout risque de surdosage, il faut vérifier l'absence de paracétamol dans la composition d'autres médicaments pris de façon concomitante. Effets indésirables : Habituellement le paracétamol est très bien toléré lorsqu'il est pris à des doses thérapeutiques, Graham et al., Drugs, 2003; 63 Spec No 2:43-6.. Des effets indésirables ont néanmoins été rapportés sans que l'imputabilité (le fait que l'effet indésirable soit bien causé par le médicament) ait été établie la plupart du temps. Les principaux effets indésirables retrouvés dans la littérature sont :
-Très rarement : Éruption cutanée avec rash ou éruption urticarienne d'origine probablement allergiqueParacetamol sensitivity without aspirin intolerance. Mendizabal. Allergy. 1998 Apr;53(4):457-8. .Acetaminophen-induced urticaria without aspirin intolerance. Tsujino. J Dermatol. 2007 Mar;34(3):224-6. , thrombopénie , Bougie et Aster. Blood. 2001 Jun 15;97(12):3846-50. et asthme , Nuttall et al., J Clin Pharm Ther. 2003 Aug;28(4):251-7.Paracetamol and asthma. Raghuram et Archer. Thorax. 2000 Oct;55(10):883; author reply 883-4. ..
-Controversé : Hépatite aiguë cytolytique. Dart et al. Am J Ther. 2000 Mar;7(2):123-34., Prescott. Br J Clin Pharmacol. 2000 Apr;49(4):291-301Note : des cas d'hépatites aiguës cytolytiques ont été rapporté à des doses thérapeutiques de paracétamol chez des sujets ayant une consommation chronique excessive d'alcool et donc un déficit en glutathion hépatique ce qui pourrait favoriser la survenue d'une nécrose hépatique sévère. Néanmoins cette notion est très controversée car la plupart de ces cas peuvent être dus à un surdosage non reconnu en paracétamol. et insuffisance rénale chroniqueNote : Une consommation prolongée de paracétamol à des doses thérapeutiques pourrait provoquer une néphropathie chronique; mais cette notion n'a jamais été confirmée par la suite..
-De façon ponctuelle : HypotensionAcetaminophen-induced hypotension. Brown. Heart Lung. 1996 Mar-Apr;25(2):137-40. .Note : Hypotension parfois sévère, existante dans le cadre d'une réaction anaphylactique mais isolée, sans autres symptômes d'allergie., choc anaphylactique, Van Diem et Grilliat. Eur J Clin Pharmacol. 1990;38(4):389-90.Acetaminophen (Paracetamol)-Induced Anaphylactic Shock. Bachmeyer et al. South Med J. 2002 Jul;95(7):759-60. , purpura vasculaireVascular purpura caused by paracetamol. A case. Dussarat et al., Presse Med. 1988 Sep 17;17(31):1587. ., syndrome de Lyell et syndrome de Stevens-JohnsonMedication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. Roujeau et al. N Engl J Med. 1995 Dec 14;333(24):1600-7. , ulcération rectaleAno-rectal and colonic complications of suppositories and enemas. De Parades et al. Gastroenterol Clin Biol. 1996;20(5):446-52. . Note : lors de l'usage par voie rectale, souvent en association avec d'autres médicaments comme le dextropropoxyphène, agranulocytoseAgranulocytosis caused by paracetamol: a case, with positive readministration. Chichmanian et al. Ann Med Interne (Paris). 1989;140(4):332-3. ., pancréatite aiguë généralement en association avec d'autres médicaments comme la codéineAcute pancreatitis induced by codeine-acetaminophen association: report of two cases. Locher et al. Gastroenterol Clin Biol. 2003 Jan;27(1):124-5. Association of paracetamol and codeine, a rare cause of acute drug-induced pancreatitis. Casassus-Builhé et al. Presse Med. 2004 Apr 24;33(8):536. ., hépatite chronique activeDoes hepatitis due to subacute paracetamol toxicity exist? Apropos of 3 possible cases. Bidault et al. Therapie. 1987 Jul-Aug;42(4):387-8. ., hépatite granulomateuseParacetamol-induced cholestatic and granulomatous liver injuries. Lindgren et al. J Intern Med. 1997 May;241(5):435-9. et rhabdomyolyseAcetaminophen-induced rhabdomyolysis. Moneret-Vautrin et al. Allergy. 1999 Oct;54(10):1115-6. .. Devant l'apparition d'un effet indésirable, il est nécessaire d'arrêter le médicament incriminé et de consulter son médecin.

Surdosage

Le paracétamol est un médicament utilisé très couramment et disponible dans les pharmacies sans ordonnance. Les cas de surdosage sont courants et ont parfois des conséquences très graves.

Dose toxique

La dose toxique du paracétamol est hautement variable selon les individus. En une prise unique, elle est de l'ordre de 10 g ou 125 mg/kg chez l'adulte et de 100 à 150 mg/kg chez l'enfantDanel V. « Intoxication aiguë par le paracétamol ». In : Carli P. Protocoles 2004 - Urgences, plans et schémas thérapeutiques. Éditions Scientifiques L, 2004, 193-195.. Le paracétamol pourrait être toxique pour le foie, même à des doses thérapeutiques, soit 4g/24h, chez des patients présentant un alcoolisme chronique, une dénutrition, une hépatite C, une cirrhose ou le sida ; toutes ces affections faisant baisser le taux de glutathion, C. Remy, E. Marret, F. Bonnet, 9 septembre 2006, Évaluation et traitement de la douleur 2006, p. 639-648.. Ainsi, des décès ont eu lieu après une ingestion de doses thérapeutiques de paracétamol chez des patients présentant préalablement un foie malade, Mofredj , Cadranel JF, Darchy B, Barbare JC, Cazier A, Pras V, Biour M. Ann Med Interne (Paris). 1999 Oct;150(6):507-11.. Spielberg SP, Gordon GB. Clin Pharmacol Ther. 1981 Jan;29(1):51-5.. Moling O, Cairon E, Rimenti G, Rizza F, Pristerá R, Mian P.Nonnarcotic analgesics : Prevalence and estimated economic impact of toxicities Mcgoldrick M. D., Bailie G. R. . Depuis que le paracétamol est mélangé avec d'autres médicaments, il est important de bien prendre en compte cet apport supplémentaire de paracétamol dans le calcul de la dose toxique. Les prises de paracétamol doivent toujours être espacées de 4 heures au minimum. Pour éviter le surdosage, il est utile de discuter avec un pharmacien pour connaître les médicaments contenant du paracétamol ou bien de regarder la composition des médicaments pour détecter la présence de paracétamol.

Risques

Une des étapes de la transformation du paracétamol produit une molécule toxique qui peut provoquer la mort des cellules hépatiques. Cependant, dans les doses recommandées pour l'organisme le produit toxique peut être éliminé et il n'y a pas de danger. Par contre, lorsque la dose de paracétamol est trop importante, la quantité de produit toxique est trop importante et le foie n'arrivera pas à éliminer suffisamment vite ; il subira des dommages plus ou moins importants selon la quantité de paracétamol absorbée. Le paracétamol est éliminé de l'organisme principalement par réaction avec l'acide glucuronique au niveau du foie. Une faible partie est transformée par les cytochromes P450 (CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4) en un métabolite réactif (la N-acétyl-p-benzoquinone imine, NAPQI) qui constitue le principal élément toxique du paracétamol. Celui-ci est éliminé, dans le foie, par une réaction avec le glutathion (donneur de SH) qui capte les radicaux. Si le glutathion n'est pas disponible en quantité suffisante ou que la réserve dans le foie est épuisée, le NAPQI provoque des lésions du foie. Un risque accru de toxicité est provoqué par un manque de glutathion (malnutrition, anorexie, éventuellement maladies du foie) et/ou une formation accrue du métabolite toxique. Le surdosage peut entraîner, à cause de la formation d'un métabolite réactif, une hépatite avec de graves lésions du foie (cytolyse hépatique), conduisant à une nécrose dans les cas extrêmes. Les conséquences d'un surdosage sont graves, parfois mortelles. Les dommages causés au foie sont irréversibles, une greffe de foie s'avérant nécessaire lorsque les dommages sont très importants. La NAPQI entraîne la création d'adduits fixés aux protéines hépatiques, dégradation des lipides membranaires, perturbations de l'homéostasie calcique, provoquant une nécrose et une hépatite cytolytique. Le rein est touché par le même mécanisme. La toxicité sur le foie est prédictible à l'aide de deux paramètres : la dose ingérée et le taux plasmatique du paracétamol. Les prises intentionnellement abusives de paracétamol peuvent être détectées rapidement et les dommages peuvent être limités par l’administration de N-acétylcystéine. Ce n’est pas le cas de surdosages non intentionnelles et chroniques qui se détectent plus tardivement alors que des dommages importants ont déjà pu se produire. De plus, il est possible de calculer la demi-vie d'élimination du paracétamol. Dans les cas d'intoxication, la nécrose hépatique empêche l'élimination et la demi-vie augmente. Une demi-vie supérieure à quatre heures témoigne d'une hépatite. Une demi-vie supérieure à douze heures indique une insuffisance hépatocellulaire. Les individus qui ont pris trop de paracétamol n'ont généralement pas de symptômes pendant les 24 premières heures Site wwww.Pharmweb.net, consulté en novembre 2007 . Bien que des nausées ou des vomissements apparaissent en premier, ces symptômes disparaissent après quelques heures. Les sujets se sentent mieux et croient que le pire est passé. Si la dose absorbée est toxique, après cette période de bien-être, le sujet a une défaillance hépatique. Dans les cas extrêmes, le sujet tombe dans le coma avant d'avoir une défaillance du foie. Les enfants supportent mieux le paracétamol, car ils possèdent des foies et reins plus larges par rapport à la taille de leur corps, et ils sont plus tolérants à ce produit.La demi-vie sera plus importante chez l’enfant qui possède des capacités de glucuronoconjugaison inférieures à celles de l’adulte. Les preuves à l'heure actuelle sont insuffisantes pour conclure que l'utilisation régulière de paracétamol est associé à un risque accru d'insuffisance rénale chronique.

Traitement initial

La personne affectée par un surdosage de paracétamol doit être transférée immédiatement en milieu hospitalier. Un dosage du paracétamol dans le sang permet de mieux prendre en charge le malade. En cas de surdose de paracétamol, pendant quelques 8 à 10 heures qui suivent l'absorption, le glutathion ne va être consommé que progressivement et sa disparition peut être pallier par l'administration de diverses molécules comportant un groupe SH telles la méthionine ou la cystéamine ou la N-Acétylcystéine. De fait, ces produits ont maintenant clairement démontré qu'ils permettent de prévenir la nécrose hépatique par le paracétamol. Un lavage gastrique peut permettre l'évacuation rapide du produit ingéré. L'absorption du paracétamol par voie gastro-intestinale est complète au bout de deux heures en conditions normales, donc une décontamination gastro-intestinale n'est utile que pendant ce laps de temps. L'absorption du paracétamol peut être retardée en cas d'ingestion de nourriture. L'absorption est plus rapide lorsque le paracétamol est sous forme soluble que sous la forme solide. Le charbon activé est utilisé plus couramment mais la décontamination gastro-intestinale a un effet lorsque la quantité de paracétamol absorbée est potentiellement mortelle et qu'elle est généralement effectuée moins d'une heure après l'absorption. Le charbon activé permet de lutter contre de nombreux empoisonnements y compris par le paracétamol, il réduit l'absorption digestive de celui-ci et présente moins de risques que la décontamination gastro-intestinale. Auparavant, les médecins étaient réticents à administrer du charbon activé puisqu’en cas de surdosage, celui-ci peut absorber aussi l'antidote et donc diminuer son efficacité. Des études ont depuis montré que seulement 39% de la N-acétycystéine est absorbée lorsqu'ils sont administrés ensemble. Sinon, l'utilisation d'acétylcystéine par voie intraveineuse est efficace en combinaison avec du charbon activé. S'il est prévu de donner la N-acétylcystéine par voie orale, il est recommandé de différer le traitement de 1 à 2 h après l'administration de charbon activé. En pratique clinique, si le patient se présente plus de huit heures après l'ingestion, le charbon activé n'est pas utile, le traitement à l'acétylcystéine est commencé aussitôt. Si le patient se présente plus tôt, le charbon activé peut être administré avec de l'acétylcystéine en attendant les analyses du laboratoire sur le taux de paracétamol. Les vomissements provoqués, par l'utilisation d'un vomitif ne sont pas recommandésLejonc JL, Elkharrat D, Lapandry C, Leblanc JP, Robert R, Saint-Martin J et al. Épuration digestive lors des intoxications aiguës. Réan Urg 1993 ; 2 (2 bis) : 169-75. Le sirop d'ipéca doit notamment être considéré comme obsolèteKrenzelok EP, McGuigan M, Lheureux P. Position statement: Ipecac syrup. J Toxicol Clin Toxicol 1997 ; 35 : 699-709.

La N-Acétylcystéine

La N-acétylcystéine utilisée principalement comme mucolytique en vente en pharmacie, est aussi utilisé comme antidote dans les intoxications au paracétamol. Dans les surdosages, la N-Acétylcystéine est utilisée pour renforcer les défenses de l'organisme vis-à-vis des métabolites toxiques et est un précurseur du glutathion. La N-acétylcystéine est un produit qui réduit la toxicité du paracétamol en substituant du glutathion comme réducteur des radicaux; Le groupement thiol permet de réduire la métabolite toxique et réagit pour détoxifier le paracétamolTraitement de l'intoxication au paracétamol, H. Kupferschmidt, 30.9.2004 , c'est-à-dire éliminer le métabolite toxique. Elle permet de pallier l'insuffisance du glutathion et de réduire le risque de toxicité sur le foie si elle est absorbée moins de huit heures après l'ingestion du paracétamol. Après huit heures, une série d'évènements toxiques dans le foie commence et le risque de nécrose hépatique et de décès augmente de façon critique. Bien que la N-Acétylcysteine soit plus efficace lorsqu'elle est administrée tôt, le produit a cependant des effets bénéfiques jusqu'à 48 heures après l'ingestion Site wwww.Pharmweb.net, consulté en novembre 2007 . Elle n'endommage pas les cellules et peut être excrétée sans danger. La N-acétylcystéine s'administre comme antidote soit par voie buccale (FLUIMUCIL® granulé ou MUCOMYST® soluté), soit en perfusion intraveineuse (FLUIMUCIL®). Ces produits sont disponibles en pharmacie. Aux États-Unis, l'administration orale et intraveineuse sont considérées d'efficacité identique. Cependant en Australie et en Europe, l'introduction par voie intraveineuse est préféréeTraitement de l'intoxication au paracétamol, H. Kupferschmidt 30.9.2004. L'acétylcystéine par voie orale n'est pas bien tolérée à cause de son goût, de son odeur soufrée et de sa tendance à provoquer des vomissements et des nausées. Il peut être dilué dans des solutions à 5% à partir des solutions commerciales à 10% ou 20%. Dans certain pays, l'antidote par voie intraveineuse n'est pas disponible.

Comparaison avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens et l'aspirine

Le paracétamol, contrairement à l'aspirine et à l'ibuprofène est dépourvu de propriétés anti-inflammatoires. Il ne fait pas partie de la classe des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), n'étant pas un bon inhibiteur des COX et notamment de la COX-2. Les AINS eux, ont en commun la propriété de pouvoir diminuer la production des prostanoïdes en inhibant l'activité des deux isoformes de cyclo-oxygénases (COX-1 et COX-2)Pharmacologie des anti-inflammatoires non-stéroïdiens et pathologies ORL. .. En ce qui concerne le traitement de la douleur, l'activité antalgique du paracétamol est comparable à celle de l'aspirine, pour des posologies identiques de 1 à 3 g/j et pour des douleurs de causes diverses. Des études renforcent la notion qu’il faut continuer à envisager le paracétamol comme traitement de première intention pour le soulagement de la douleur d’intensité légère à modérée.Nikles CJ, Yelland M, Del Mar C, Wilkinson D. The Role of Paracetamol in Chronic Pain: An Evidence-Based Approach. AJT. 2005;12;80-91. d’après des évaluations effectuées relativement à l’innocuité, à l’efficacité et au coût.Le paracétamol a très peu d'effets secondaires. Les associations avec d'autres produits, plus puissantes ou mieux adaptées ne seront envisagées que dans un second temps, ou dans des cas spécifiques. Dans les doses recommandées, le paracétamol n'irrite pas la paroi de l'estomac, n'affecte pas la coagulation du sang autant que les AINS, et n'affecte pas le fonctionnement du rein. L’utilisation des AINS peut être à l’origine de cas d’hémorragies gastro-intestinales; le paracétamol, par contre, n’est pas associé à l’augmentation du risque d’épisodes gastro-intestinaux dans les doses normales. Cependant, certaines études ont montré que pour des doses élevées (plus de 2000mg par jour) le risque de complications intestinales augmente. Le paracétamol ne présente pas de contre-indications pour les femmes enceintes et n'affecte pas le développement du foetus comme le font les AINS (traitement de la persistance du canal artériel). L’utilisation des AINS par les femmes enceintes est associée, de façon importante, à l’hypertension pulmonaire persistante chez les nouveau-nés Alano MA, Ngougmna E, Ostrea EM Jr, et al. Analysis of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in meconium and its relation to persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics. 2001;107:519-523.. Le paracétamol est actuellement très utilisé, notamment en pédiatrie. Il peut être administré aux enfants car il n'est pas associé au risque du syndrome de Reye pour les enfants possédant une déficience immunitaire. Les études cliniques montrent qu'une dose standard d'ibuprofène (400 mg) provoque un plus grand soulagement de la douleur qu'une dose standard de paracétamol. (1000  mg). Comme les AINS et contrairement aux opiacés, le paracétamol n'a pas été reconnu comme la cause d'euphories ou de modification d'humeur mais contrairement aux opiacés, il peut endommager le foie. Cependant, cet effet est négligé en comparaison du risque d'addiction. Le paracétamol et les AINS bénéficient d'un faible risque d'addiction. En ce qui concerne le traitement de la fièvre, il ne semble pas exister de différence d'efficacité anti-pyrétique entre le paracétamol et les AINS, et entre le paracétamol et l'aspirineCours sur les antalgiques. .. ­

Paracétamol et société

Surdosage non volontaire et suicide

Le surdosage non volontaire en paracétamol est la première cause de défaillance du foie en Angleterre et aux États-Unis Paracetamol causes most liver failure in UK and US, J Tanne, British Medecine Journal 2006;332:628. Les intoxications involontaires au paracétamol représentent tous les ans aux États-Unis plus de 13 000 passages aux urgences, plus de 2000 hospitalisations et près de 100 décès selon la Food And Drug Administration, Food and Drud Administration, Center for drug evaluation and research, non prescription drugs advisory committee, september 19, 2002.. Ces chiffres importants sont expliqués par le fait que de nombreux produits sont disponibles aux États-Unis en vente libre sans ordonnance et contiennent du paracétamol sans que cela soit indiqué sur la boite ; et par le fait que les conditionnements des antalgiques à base de paracétamol dépassent souvent la dose potentiellement mortelle de 8 grammes par boite. En France dans les années 1980, l'Agence du médicament, ancien nom de l'Afssaps, avait réduit le conditionnement des antidouleurs à base de paracétamol pour qu'ils ne dépassent pas cette dose. Depuis ce changement de conditionnement, les décès par intoxication n'ont pas augmenté alors que la consommation n'a pas cessé de croître. Ainsi en 1990, 177 420 boites de paracétamol ont été vendues en France, et 5 335 intoxications et 6 décès ont été recensés. Ces chiffres restent stables depuis cette année. En Angleterre, à l'époque où le conditionnement n'était pas limité à un maximum de 8 grammes, les décès était compris entre 200 à 600 selon les sources, ce qui a mené les autorités à adopter des mesures similaires à la France à partir de 1998, sur www.doctissimo.fr. Le paracétamol est parfois utilisé lors de suicides ou de tentatives de suicides. Cependant, plus de la moitié des morts par surdosages sont des accidents. Les défaillances hépatiques aiguës consécutives à un surdosage non intentionnel donnent souvent des tableaux plus sévères et ont un pronostic moins bon que chez les patients ayant un surdosage intentionnel. En effet, les victimes d'overdoses accidentelles sont souvent prises en charge plus tard, et les risques sont donc plus élevés. Cependant, comparés aux nombres de doses de paracétamol consommées chaque jour, les surdosages accidentels ne touchent qu'une minorité des utilisateurs. En France, les suicides au paracétamol sont bien moins courants mais aussi plus difficiles à évaluer car en France, il n'existe pas de registre national des intoxications volontairesÉvolution des intoxications médicamenteuses volontaires en France, F. Adnet, S. Atout, M. Galinski and F. Lapostolle.. Bien que le taux d'intoxication au paracétamol soit faible par rapport aux millions de tablettes utilisées chaque année, certains auteurs proposent de changer le mode de vente du paracétamol. Les conditionnements actuels limitent heureusement le risque de surdosages accidentelles, la quantité de paracétamol par boîte a été diminuée et les prescriptions de médicaments combinant des narcotiques au paracétamol ont été restreintes pour réduire les accidents. Les enfants sont victimes de surdoses accidentelles en cas d'absorption massive sous la forme de sirop. Par contre, les formes effervescentes du paracétamol limitent le risque de prise accidentelle car elles imposent de boire une grande quantité de liquide et ont un goût sapide. L'association d'une substance et de son antidote dans le même médicament permet de diminuer les risques de surdose. Le Paradote est un médicament sous forme de tablettes contenant 100mg de méthionine et 500mg de paracétamol (c.à.d 20% de méthionine). La méthionine est utilisée pour substituer au manque de glutathion et permet de protéger le foie en cas de surdose.

Chiffre de vente

générique commercialisé sous forme de comprimés. Le paracétamol est l'un des médicaments les plus vendus dans le monde. Le rapport de 2005 de la Caisse nationale d'assurance maladie, l’Assurance Maladie, Point d’information mensuel, Le 6 juin 2006. trouve qu'en France, la famille de médicaments la plus prescrite est celle des antalgiques, qui progresse encore de façon importante (+ 9, 2% par rapport à 2004) pour atteindre 340 millions de boîtes vendues.. On retrouve en tête de liste des dix médicaments les plus prescrits en quantité en France en 2005 trois antalgiques à base de paracétamol seul : le Doliprane (1er avec 73, 3 millions d'unités prescrites en 2005 soit +15, 2% depuis 2004), l'Efferalgan (2e avec 42, 5 millions soit +5, 8%) et le Dafalgan (3e avec 35, 5 millions soit +11, 2%). Leur classement respectif était identique en 2004. Deux antalgiques avec du paracétamol associé se placent aussi dans les 10 produits les plus prescrits : Propofan (6e, avec 14.6 millions d'unités prescrites en 2005 soit -5, 2% depuis 2004) et Di-Antalvic (8e avec 12, 8 millions soit -0, 6%). Ce qui signifie que 5 des 8 produits les plus prescrits en France sont des antalgiques contenant du paracétamol, avec une très forte progression pour certains comme le Doliprane (+15%) et Dafalgan (+11%). Selon le rapport de l'Agence Française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS)Analyse des ventes de médicaments aux officines et aux hôpitaux en France 1995-2005 - 7ème édition - Juin 2007 - . Voir le tableau page 107., les prescriptions de paracétamol en France ont été multipliées par 2 en 10 ans. Cette forte croissance signifie que l'usage de ces antalgiques s'est banalisé, ce qui pourrait être dommageable à terme. En terme de coût, le Doliprane qui est la spécialité la plus prescrite en quantité, ne se situe qu'au 15ème rang des dépenses (96, 3 millions d'euros, en progression de 11, 7% depuis 2004). L'Efferalgan est 42e, avec 57, 5 millions et + 3, 0% et le Dafalgan 52e, avec 47, 5 millions et + 7, 9%. L’ensemble des spécialités à base de paracétamol seul représente 236 millions d'euros (+12% depuis 2004) et le 5ème rang des dépenses. On peut noter que dans le récent rapport de 2006 de la Caisse nationale d'assurance maladie, Caisse nationale de l’Assurance Maladie - 7 juin 2007. les antalgiques conservent une croissance soutenue (+4%) et restent en tête du classement des familles de médicaments les plus prescrites, avec 358 millions de boîtes prescrites et remboursées. Ils demeurent les médicaments les plus prescrits, avec pour 2006, une croissance qui reste supérieure à +5% pour Doliprane et Dafalgan. Les antalgiques à base de paracétamol seul ou associé représentent 4 des 10 produits les plus prescrits et l'importante baisse du Propofan (-45, 8%) n’est que fictive quand on prend en compte le marché du groupe générique correspondant.

Effets sur les animaux

Dans le cas d'une ingestion supposée pour les chats ou d'une surdose pour les chiens, il est important de consulter un vétérinaire immédiatement pour une désintoxication. Le paracétamol est une substance extrêmement toxique pour les chats qui ne doivent en absorber dans aucun cas. Les chats ne possédant pas l'enzyme glucuronyl transferase, de petites quantités peuvent leur être fatales. La toxicité apparait pour des doses journalières aussi faibles que 10 mg/kgIntérêt et risques d'utilisation du paracétamol chez les animaux de compagnie. Folia veterinaria. sur http://www.bcfi-vet.be.. Les symptômes initiaux sont le vomissement, la salivation et la décoloration de la langue et des gencives. Au bout de deux jours, les dommages corporels sont évidents et apparaît une jaunisse. Contrairement à ce qui se passe chez l'homme, ce ne sont pas les dommages hépatiques qui causent la mort mais c'est la production de méthémoglobine et de corps de Heinz dans les globules rouges qui empêche le transport de l'oxygène dans le sang, provoquant une mort par asphyxie. Des traitements efficaces sont possibles pour les faibles doses mais ils doivent être administrés très rapidement. Pour les chiens, le paracétamol est un antalgique utile avec un bon résultat en matière d'efficacité, qui cause moins d'ulcères gastriques que les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Mais il ne doit être administré que sur les conseils d'un vétérinaire. En effet, le surdosage, possiblement mortel, est rapidement atteint même avec des faibles doses. L'hépatotoxicité peut survenir à partir de 100 mg/kg et une méthémoglobinémie à partir de 200 mg/kg. Le paracétamol est létal pour certains serpents et son utilisation dans le but de contrôler la prolifération du serpent brun arboricole (Boiga irregularis) dans l'île de Guam à l'aide de fausses souris imprégnées a été validée lors d'une étude.

Effets sur l'environnement

D'après une étudeEnvironmental science & technology. ISSN 0013-936X. Environmental science and technology 2006, vol. 40, no2, pp. 516-522., le paracétamol pourrait se transformer en produit toxique, lorsque les usines de traitement des eaux usées utilisent le procédé de javellisation. Le paracétamol se transformerait, sous l’action de l’ion hypochlorite ClO-, en N-acétyl-p-benzoquinone imine et en 1, 4-benzoquinone. La première molécule est toxique pour le foie tandis que la seconde est suspectée d’être génotoxique et mutagène. Des études supplémentaires doivent être effectuées pour savoir quelle est la concentration de ces substances à la sortie des eaux usées et pour connaître la persistance de ces produits dans l’environnement.

Autres dénominations

- Acetaminophen (nom utilisé dans les pays anglo-saxons)
- Acétyl paraminophénol, Acétyl-p-amino-phénol, Hydroxy-4' acétanilide, Para-acétamidophénol, Para-acétamino-phénol, N-Acétyl-para-aminophénol.

Anecdote

Le , la première victime d'une série macabre meurt à Chicago après avoir absorbé une capsule d'acétaminophène (commercialisé sous le nom de Extra Strength Tylenol). Au total, sept personnes seront victimes de cet empoisonnement aux États-Unis sur www.worldofmolecules.com. Ces capsules contenaient en fait du cyanure en quantité suffisamment importante pour être létale pour un adulte. La compagnie Johnson-Johnson proposa alors d'échanger toutes les capsules de Tylenol en circulation par des tablettes solides de Tylenol. Dans cette affaire, la compagnie eut une perte d'un million de dollars et fut condamnée à payer de lourdes indemnités aux victimes. Le responsable n'a jamais été arrêté et cette affaire reste un mystère, New York Times, Sunday, October 28, 2007. Sur query.nytimes.com..

Référence

==
Sujets connexes
Absorption   Accident   Acide acétique   Acide glucuronique   Acylation   Acétanilide   Acétone   Acétylcystéine   Addiction   Adulte   Agranulocytose   Alcoolisme   Allaitement   Amide   Analgésique   Angleterre   Anorexie   Anti-inflammatoire   Anti-inflammatoire non stéroïdien   Anticoagulant oral   Antidote   Antipyrétique   Antiquité   Asphyxie   Asthme   Australie   Autorité   Bayer AG   Benzène   Boiga irregularis   Brevet   Bristol-Myers-Squibb   Caféine   Caisse nationale d'assurance maladie   Canada   Carbone asymétrique   Cellule (biologie)   Charbon activé   Chat   Chicago   Chien   Chiralité (chimie)   Chloroforme   Choc anaphylactique   Cinchona   Cirrhose   Clairance   Coagulation sanguine   Codéine   Colorant industriel   Coma   Comprimé   Concentration   Conjugaison (chimie)   Croissance   Créatinine   Cyanure   Cyclo-oxygénase   Cystéamine   Cytochrome   Cytolyse hépatique   Demi-vie   Dextropropoxyphène   Dosage   Douleur   Décomposition   Dénutrition   Dépense   Eau   Empoisonnement   Endorphine   Enfant   Environnement   Enzyme   Estomac   Euphorie   Europe   Expérience   Felix Hoffmann   Fièvre   Foie   Food and Drug Administration   Forme galénique   France   Gencive   Glutathion   Glycérol   Goût   Gramme   Greffe (médecine)   Grossesse   Gélule   Génotoxique   Hippocrate   Homéostasie   Humeur   Hydroxyle   Hypochlorite   Hémorragie   Hépatite   Hépatite C   Ibuprofène   Industrie   Insuffisance rénale chronique   Intermédiaire réactionnel   Intestin   Intoxication   Isoenzyme   Julius Axelrod   Laboratoire   Langue   Latin   Lavage gastrique   Lipide   Liquide   Lésion (médecine)   Malnutrition   Moelle épinière   Molécule   Mucolytique   Mutagène   Médecin   Médicament   Médicament générique   Métabolite   Méthionine   Méthémoglobinémie   Naphtalène   Nausée (médecine)   Neurone   Nécrose   Odeur   Opiacé   Orbitale moléculaire   Ordonnance (médecine)   Organisme vivant   Ortho   Oxydation et réduction en chimie organique   Oxygène   Pancréatite aiguë   Para   Patient   Pennsylvanie   Perfusion   Pharmacie   Pharmacien   Physiopathologie   Phénacétine   Phénylcétonurie   Plasma sanguin   Posologie   Prostaglandine   Purpura   Radical (chimie)   Rectum   Rein   Rhabdomyolyse   Royaume-Uni   Salicyline   Salive   Sang   Sanofi Aventis   Saule   Sirop   Solubilité   Strasbourg   Stéréochimie   Substitution électrophile aromatique   Suicide   Suppositoire   Surdose   Suspension (chimie)   Symptôme   Syndrome d'immunodéficience acquise   Syndrome de Lyell   Syndrome de Reye   Syndrome de Stevens-Johnson   Syndrome grippal   Synergie   Synthèse   Synthèse asymétrique   Synthèse chimique   Système conjugué   Système nerveux central   Thiol   Thérapie   Tisane   Toxicité   Traitement des eaux usées   Tramadol   Urine   Victime   Vomissement   Vétérinaire  
#
Accident de Beaune   Amélie Mauresmo   Anisocytose   C3H6O   CA Paris   Carole Richert   Catherinettes   Chaleur massique   Championnat de Tunisie de football D2   Classement mondial des entreprises leader par secteur   Col du Bonhomme (Vosges)   De viris illustribus (Lhomond)   Dolcett   EGP  
^